【華夏基因】NK細胞的三重武功:自身受體、ADCC、CAR-NK

2020-06-04 14:25:53 104



免疫細胞治療現有方法主要是針對T細胞,只代表了免疫系統的一半--適應性免疫。
如何動員另一半固有免疫系統的能力?也是時下熱門的話題。今天我們來聊一聊固有免疫的重要成員--NK細胞。


NK細胞的三重武功:自身受體、ADCC、CAR-NK

癌癥免疫治療風頭正勁:免疫檢查點抑制劑PD-1/CTLA-4聯合治療PD-L1高表達晚期肺癌患者,產生90%應答;CAR-T細胞免疫治療也在幾個末期血癌臨床中產生80%以上應答,為晚期腫瘤治療帶來了福音。

現有方法主要是針對T細胞,只代表了免疫系統的一半--適應性免疫。癌癥免疫療法還在不斷擴展。如何動員另一半固有免疫系統的能力?也是時下熱門的話題。今天我們來聊一聊固有免疫的重要成員--NK細胞。

NK細胞的三重武功:自身受體、ADCC、CAR-NK

Dranoff, G. Nature Reviews Cancer (2004)

1 NK細胞可識別正常細胞和腫瘤細胞

NK細胞全稱自然殺傷細胞,具有細胞毒性和免疫調節雙重功能。NK細胞源自骨髓造血干細胞,通過識別自體MHC I分子的訓練后獲得區分“敵我”的能力。

NK細胞表面有眾多受體,分為激活性KAR和抑制性KIR兩類,健康細胞的MHC I 分子結合的是抑制性受體,而激活性信號很低,使NK細胞處于非激活態,避免誤傷健康細胞。

NK細胞的三重武功:自身受體、ADCC、CAR-NK

有兩類腫瘤細胞會激活NK細胞的殺傷作用,一種是丟失了MHC I受體的,這類細胞可以逃脫T細胞的殺傷,但因為丟掉了NK細胞抑制信號而成為了NK細胞消滅的目標。

另一種是激活性配體表達上調的腫瘤細胞,會結合更多激活性受體而讓激活信號大增,克服抑制信號,NK細胞開啟對腫瘤細胞的殺傷。

NK細胞的三重武功:自身受體、ADCC、CAR-NK

2 NK細胞是個多面手

醫學上,NK細胞在對抗癌癥的第一道防線中扮演關鍵角色。NK細胞有兩方面抗癌作用,一是上述的對腫瘤細胞的直接殺傷,通過釋放后穿孔素和顆粒酶或通過死亡受體殺死腫瘤細胞;二是它通過分泌細胞因子和趨化因子扮演免疫系統的調節細胞角色,激活T細胞等的殺傷作用。

這些特點使NK細胞能在腫瘤免疫治療中大有可為。目前用于腫瘤免疫治療的NK細胞策略有:

  • 體外活化的自體或異體NK細胞治療;

  • 聯合NK細胞和單抗藥(如免疫檢查點抑制劑)來誘導抗體特異的細胞毒性;

  • 構建CAR-NK細胞免疫療法。

NK細胞的三重武功:自身受體、ADCC、CAR-NK

[A] 激活NK細胞自身受體:用抗體阻斷NK細胞膜上的抑制性受體,或者刺激激活性受體,都可以導致NK細胞的細胞裂解活性提高。與靶細胞MHC I結合的CD94,KIR這兩個抑制性受體的已經成為臨床藥物靶點,針對PD-1,CTLA4的單抗也能用于促進提高NK細胞激活水平。刺激激活受體則需要借助IL-2,IL-15,IFNγ,TKD多肽等。

NK細胞的三重武功:自身受體、ADCC、CAR-NK

[B] 抗體依賴性細胞介導的細胞毒性療法-ADCC:(左側)抗體的Fc段和NK細胞的FcγR結合使NK細胞激活,誘導效應分子的釋放,其中包括穿孔素和顆粒酶。(右側)應用雙特異抗體一面靶向NK細胞側的CD16,另一面靶向腫瘤特異性抗原,能輔助NK細胞和癌細胞之間結合。

NK細胞的三重武功:自身受體、ADCC、CAR-NK

[C] 嵌合抗原受體改造的NK細胞,能顯著提高NK細胞療效特異性。這個思路和CAR-T的構建類似:CAR包括胞外的識別結構域(如scFv)識別腫瘤特異性抗原;一個跨膜結構域,和一個胞內信號結構域(CD3ζ 鏈)可以誘導NK細胞的活化。

3 部分藥企對NK細胞的布局和投資

圍繞NK細胞的多面手特性,會涌現出越來越多的治療策略,而NK細胞領域的基礎研究也為治療應用提供了越來越多的手段。

比如,以前NK細胞的體外增殖效率很低,而在最近,UCF科學家的用納米顆粒處理NK細胞,提升到兩周擴增10000倍,俄亥俄的全美兒童醫院已批準了該方案用于臨床試驗。

近幾年,醫藥巨頭們對于NK細胞相關的癌癥療法的投資和布局也日漸增多:

  • 2011年,Innate Pharma以4.4億美元將KIR單抗后期臨床授權給BMS。

  • 2015年4月,又是Innate Pharma,以12.7億美元將CD94/NKG2A單抗權益轉讓給阿斯利康。

  • 2015年7月,開發CAR-NK的NantKwest在Nasdaq上市,11名員工,市值27億美元!

  • 2016年1月,還是Innate Pharma,4.5億美元接受Sanofi共同開發靶向NK細胞治療腫瘤的雙特異性抗體,其NK細胞側的靶點是NKp46。

  • 2019年6月24日,NantKwest宣布其PD-L1 t-haNK新藥臨床試驗申請(IND)已經獲得FDA批準,這是在晚期或轉移性實體瘤中的首次人體臨床試驗。

  • 2019年8月13日,NKMax America,宣布啟動SNK01-US01的I期臨床試驗,SNK是一種離體擴增的自體的NK細胞療法,用于難治性癌癥治療。

  • 2019年2月,Fate Therapeutics宣布FDA批準NK細胞療法FT516的IND申請,初步研究將評估其用于治療某些晚期血癌的安全性和耐受性。9月,宣布美國FDA批準了其在研療法FT596的研究性新藥(IND)申請。FT596,是該公司首個現成的CAR-NK細胞免疫療法。

  • 2019年9月5日,Nkarta Therapeutics完成了由Samsara BioCapital領投的1.14億美元B輪融資。支持Nkarta的兩個臨床試驗項目,即靶向NKG2D的同種異體NK細胞治療(NKX101),用于血液惡性腫瘤或實體腫瘤患者;以及其針對B細胞惡性腫瘤CD19的CAR-NK項目的IND授權和臨床試驗。

  • 2019年9月,Innate Pharma以“ IPHA”為股票代碼在納斯達克上市,發行價為1億美元。該筆資金將用于推進臨床前研究,兩款血液癌和實體瘤藥物的臨床試驗以及莫納珠單抗的進一步測試。

  • 2019年11月5日,武田(Takeda)制藥和MD安德森癌癥中心宣布了一項協議,以開發臍帶血衍生的、用IL-15“武裝”的CAR NK細胞療法,用于治療B細胞惡性腫瘤和其他癌癥。


參考文獻:

1.Shevtsov, M. & Multhoff, G. Immunological and Translational Aspects of NK Cell-Based Antitumor Immunotherapies. Front. Immunol. 7, (2016)

2.Morvan, M. G. & Lanier, L. L. NK cells and cancer: you can teach innate cells new tricks. Nat. Rev. Cancer 16, 7-19 (2016)

3.Dranoff, G. Cytokines in cancer pathogenesis and cancer therapy. Nat. Rev. Cancer 4, 11-22 (2004)

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